Yhteystiedot  |  Johtoryhmä  |  Uutisia     In English

9.1.2009

Johanna Eerola-Raution väitöskirja tarkastettiin 19.12.2008 Helsingissä

SPECT-aided diagnostics and genetic risk factors in Parkinson's disease

Parkinsonin tauti (PT) on vanhemmalla iällä ilmenevä neurodegeneratiivinen sairaus, jonka pääoireet ovat vapina, jäykkyys, liikkeiden hitaus ja tasapainon ja asennonsäätelyn häiriö. Nämä oireet eivät ole PT:lle spesifisiä, ja diagnoosi on alkuvaiheessa usein epävarma. Taudin syntymekanismi on edelleen epäselvä eikä taudin etenemiseen vaikuttavaa lääkitystä ole. Geneettisten riskitekijöiden löytämisen toivotaan auttavan taudin mekanismien selvittämisessä ja johtavan terapeuttisiin innovaatioihin.

Tässä väitöskirjatyössä selvitettiin ensin dopamiinitransportterien (DAT) gammakuvauksen (123I-b-CIT SPECT) hyödyllisyyttä kliinisessä aineistossa, jossa oli useita eri liikehäiriöitä sairastavia potilaita. DAT tiheys kuvastaa nigrostriataalisten neuronien määrää, minkä vuoksi PT-potilailla nähdäänkin 123I-b-CIT SPECT:ssä alentunut DAT-tiheys. 123I-b-CIT SPECT todettiin erottavan PD-potilaat essentielliä tremoria, lääkeaineparkinsonismia ja psykogeenistä parkinsonismia sairastavista. Toisaalta menetelmä ei erotellut Parkinson + -oireyhtymiä tai Lewyn kappale -dementiaa sairastavia potilaita PD-potilaista. 123I-b-CIT SPECT ei myöskään varmuudella auta vaskulaarisen parkinsonismin ja PT:n erotusdiagnostiikassa. 123I-b-CIT SPECT yli 100 % sensitiivinen ja spesifinen PD-diagnoosissa alle 55-vuotiaassa aineistossa mutta vähemmän spesifinen vanhemmassa potilasaineistossa yllämainittujen diagnoosien ikäjakaumasta johtuen. 123I-b-CIT SPECT korreloi oireiden vakavuuden kanssa ja havaitsi bilateraalisen DAT-tiheyden aleneman jo siinä vaiheessa kun potilaan oireet vielä rajoittuivat toiselle puolelle. 123I-b-CIT SPECTiä voitaneenkin käyttää, paitsi erotusdiagnostiikassa, myös etsimään PT:a riskihenkilöiltä jo motorisia oireita edeltävässä vaiheessa.

123I-b-CIT SPECTiä käytettiin apuna potilasvalinnassa työn geneettiseen osioon. Geneettisessa potilas-verrokkiaineistossa oli 147 sporadista suomalaista parkinsonpotilasta ja 137 puolisoa kontrolleina. Mitokondriaalista polymeraasi gamma-entsyymiä koodaavan POLG1 geenin eksonissa 2 olevasta polymorfisesta CAG-toistojaksosta löytyi todennäköinen PT:n riskitekijä. Tämä CAG-toisto koodaa polyglutamiiniketjua (polyQ), jonka yleisimmät pituudet ovat 10Q (86-90%) ja 11Q. Suomalaisilla potilailla polyQ-alleellit, jotka olivat lyhyempiä kuin 10Q tai pidempiä kuin 11Q (non-10/11Q) olivat yleisempiä kuin kontrolleilla (10 vs. 3.5 %, p= 0.003). Teimme replikaatiotutkimuksen pohjoisamerikkalaisessa aineistossa (652 PT-potilasta, 292 kontrollia). Non-10/11Q alleelit olivat potilailla yleisempiä kuin kontrolleilla, mutta ei merkittävästi (p=0.07). Monissa aiemmissa POLG1 polyQ:ta muissa ilmiasuissa tutkineissa töissä ainoastaan 10Q alleelia on pidetty normaalina alleelina. Non-10Q-alleelit olivat selvästi yleisempiä PT-potilailla kuin kontrolleilla (17.3% vs. 12.3 %, p= 0.005) tai 1541 kirjallisuuskontrollilla (p=0.00005). POLG1 geenin polyQ-jakson non-10Q pituusvariantit näyttävät lisäävän PT:n riskiä.

Aineistossamme ei löytynyt assosiaatiota DJ-1 tai parkin geeneihin, joiden mutaatiot aiheuttavat resessiivisen varhain alkavan PT:n. Myöskään COMT-entsyymin aktiivisuuteen vaikuttava COMT Val158Met substituutio tai Ala72Ser eivät olleet yhteydessä PT:n riskiin. APOE e2/3/4 polymorfismin tiedetään vaikuttavan mm. Alzheimerin taudin riskiin ja aivovamman ennusteeseen, samoin APOE promoottorialueen polymorfismien ja haplotyyppien yhteys Alzheimer-riskiin on raportoitu. Aineistossamme APOE e2/3/4 ei assosioitunut PT riskiin, eivät myöskään -219G/T, +113G/C polymorfismit tai APOE haplotyypit.

VKTK

Biomedicum Helsinki
Haartmaninkatu 8
PL 700, 00029 HUS
Puhelin: +358 50 4154708
e-mail: vktk(at)helsinki.fi

Siirry sivun alkuun