Yhteystiedot  |  Johtoryhmä  |  Uutisia     In English

2.11.2012

Kristiina Luopajärvi väitteli 2.11.2012 Helsingin yliopistossa

Kristiina Luopajärvi väitteli 2.11.2012 aiheesta "The development of immune responses and gut microbiota in children at genetic risk of type 1 diabetes". Väitöskirja on myös elektroninen julkaisu ja luettavissa E-thesis -palvelussa.

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunisairaus, joka syntyy haiman insuliinia tuottavien β-solujen tuhouduttua elimistön oman immuunipuolustusjärjestelmän hyökkäyksen seurauksena. Taudin tarkkaa syntymekanismia ei tiedetä, mutta perimällä ja ympäristötekijöillä on merkittävä vaikutus taudin kehittymiseen. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten immuunijärjestelmä kehittyy lapsilla, joilla on tyypin 1 diabetekseen liittyvä riskiperimä. Tutkimuksessa selvitettiin, eroaako napaveren T-solujen erilaistuminen ns. tyypin 1 ja tyypin 2 sytokiiniympäristössä lapsilla, joilla on diabetekseen liittyvä HLAriskiperimä verrattuna lapsiin, joilla ei ole tällaista riskiperimää. T-solujen erilaistuminen tyypin 2 sytokiiniympäristössä poikkesi ns. riskilapsilla siten, että GATA-3 transkriptiofaktorin ja CCR4 kemokiinireseptorin ilmentyminen jäi alhaiseksi. Tyypin 1 diabeteksen riskiperimän omaavan lapsen immuunivaste ympäristötekijöitä kohtaan voi olla näin ollen poikkeava. Tämä voi merkitä alttiutta kehittää voimakas sytotoksinen immunoaktivaatio paikallisesti kudoksessa kuten haiman saarekkeissa. Tutkimuksessa selvitettiin varhaista vasta-aineiden kehittymistä lehmänmaidon proteiineja kohtaan lapsilla, joilla on diabeteksen riskiperimä. IgG-luokan vastaaineet beta-laktoglobuliinia kohtaan 6kk iässä ja IgA-luokan vasta-aineet lehmänmaitopohjaisen äidinmaidonkorvikkeen proteiineja kohtaan 9kk iässä olivat koholla lapsilla, jotka sairastuivat myöhemmin diabetekseen verrattuna lapsiin, jotka pysyivät terveinä. Tulokset osoittavat, että lapsilla, jotka sairastuvat myöhemmin diabetekseen, on poikkeavan voimakas vasta-ainemuodostus ensimmäisen elinvuoden aikana lehmänmaidon proteiineja kohtaan, mutta ei rokotuksena annettavaa tetanus toksoidia kohtaan, verrattuna autovasta-aine negatiivisiin lapsiin. Lisääntynyt immuunivaste suoliston immuunijärjestelmän kautta tulevia antigeeneja kohtaan voi heijastaa varhaista merkkiä diabetekseen liittyvästä suolen puolustusjärjestelmän häiriöstä jo imeväisiässä. Tulokset viittaavat oraalisen toleranssin häiriöön diabetekseen sairastuvilla lapsilla ennen varsinaista taudin puhkeamista. Aikaisempien epidemiologisten tutkimusten perusteella on havaittu, että lapsilla, joiden äidillä on diabetes, on alhaisempi riski sairastua diabetekseen kuin diabetesta sairastavien isien lapsilla. Tutkimuksessa selvitettiin, miten sikiöaikainen äidin insuliinihoito vaikuttaa lapsen insuliinispesifisen immuunivasteen säätelyyn. Napaveressä transkriptiotekijä FOXP3:n ilmentyminen regulatorisissa T-soluissa oli suurempi vastasyntyneillä lapsilla, joiden äidillä oli tyypin 1 diabetes verrattuna lapsiin, joiden äidillä ei ollut tyypin 1 diabetesta. Lisäksi insuliinistimulaation jälkeen havittiin diabeetikon lapsen lymfosyyteissä enemmän transkriptiotekijä FOXP3:n ilmenemistä CD4+CD25+ soluissa ja immunivasteen aktivaatioon liittyvien geenien (FOXP3, IL-10, TGF-β, NFATc2 ja STIM1) esiintymistä. Tulokset viittaavat siihen, että äidin insuliinihoito lisää regulatoristen T-solujen aktivaatiota spesifisesti ja lapselle kehittyy toleranssi insuliinia kohtaan jo sikiökaudella. Tämä voi selittää sen, että jos äidillä on diabetes, lapsen riski sairastua diabetekseen on pienempi kuin jos esim. isällä on diabetes. Olemme tutkineet suoliston mikrobiflooran koostumusta ulostenäytteistä lapsilla, joille on ilmaantunut tyypin 1 diabetekseen liittyviä autovasta-aineita sekä lapsilla, joilla ei ole autovasta-aineita. Tutkimuksen perusteella Bacteroides-lajia esiintyy enemmän autovasta-aine positiivisilla lapsilla, kun taas tiettyjen Bifidobakteerien sekä voihappoa tuottavien bakteerikantojen määrä on alhaisempi. Vahvistimme myös aikaisemmat tutkimukset, joiden mukaan rintaruokinta ja lapsen ikä vaikuttavat myös normaalin bakteeriflooran kehittymiseen. Väitöskirjatyössä löysimme useita viitteitä siitä, että suoliston puolustusjärjestelmän poikkeavuudet, kuten voimakas varhainen immuunivaste ravinnon proteiineja kohtaan sekä suoliston mikrobiston epätasapaino, liittyvät tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen. Lisäksi havaitsimme, että sikiöaikana äidin insuliinihoito näyttää muokkaavan regulatorisia T-soluja ja niiden toleranssia insuliinia kohtaan.

VKTK

Biomedicum Helsinki
Haartmaninkatu 8
PL 700, 00029 HUS
Puhelin: +358 50 4154708
e-mail: vktk(at)helsinki.fi

Siirry sivun alkuun