Yhteystiedot  |  Johtoryhmä  |  Uutisia     In English

6.6.2014

Hanna Rajala väitteli Helsingin yliopistossa 6.6.2014

LL Hanna Rajala väittelee 6.6.2014 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Molecular pathogenesis of large granular lymphocytic leukemia".

Vastaväittäjänä toimi professori Olli Silvennoinen, Tampereen yliopisto, ja kustoksena professori Kimmo Porkka.

Väitöskirja julkaistaan sarjassa Dissertationes scholae doctoralis ad sanitatem investigandam universitatis helsinkiensis.

Suurten granulaaristen lymfosyyttien (large granular lymphocyte, LGL) leukemia on harvinainen, parantumaton krooninen verisairaus, joka johtuu klonaalisten sytotoksisten T- tai NK-lymfosyyttien lisääntymisestä veressa sekä luuytimessä. Taudin tyypillisiin oireisiin kuuluvat anemia, neutropenia sekä erilaiset autoimmuunisairaudet kuten nivelreuma. LGL-leukemian syntymekanismi on tuntematon. Koska LGL-solut ovat fenotyypiltään jo antigeeninsä kohdanneita kypsiä lymfosyyttejä, on mahdollista että jokin tuntematon, autoantigeenien kanssa ristiin reagoiva epitooppi on toiminut lymfoproliferaation käynnistäjänä. Ohjelmoitu solukuolema eli apoptoosi, joka rajoittaa aktivoituneiden lymfosyyttien määrää, toimii huonosti LGL-leukemiassa. Sairauden hoitona käytetään immuunijärjestelmää lamaavia lääkeaineita, mutta vain noin puolet potilaista saa niille hoitovasteen.

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää LGL-leukemian syntymekanismi ja löytää taudille ominaisia molekyylitason tunnusmerkkejä ja tyyppimutaatioita, joita voitaisiin käyttää diagnostiikassa ja täsmähoitojen kohteena. Väitöskirjan osatöissä analysoitiin näytteitä yli 200:lta LGL-leukemia-potilaalta. Virtaussytometrisen valkosoluanalyysin ja erottelun lisäksi menetelminä käytettiin uusimpia, herkkiä sekvenointimenetelmiä, kuten koko eksomin sekvenointia sekä yksittäisiin geeneihin kohdistettua syväsekvenointia. Todettujen mutaatioiden toiminnallista vaikutusta analysoitiin käyttämällä potilasnäytteitä ja solulinjoja.

Väitöskirjan tärkeimpänä tuloksena merkittävällä osalla, noin 40%:lla, T- ja NK-LGL-leukemiaa sairastavilla potilailla todettiin mutaatio STAT3-geenin aktiivista dimeerirakennetta säätelevässä SH2-osassa. STAT3 on perimän luentaa ohjaava proteiini, jolla on merkittävä rooli esimerkiksi puolustusjärjestelmän toiminnassa osana JAK-STAT-akselia. LGL-leukemiassa todetut hankinnaiset STAT3-mutaatiot aktivoivat STAT3-geeniä ja sen säätelelemiä signalointireittejä. Mutaatiot sijaitsivat taudille ominaisissa sytotoksisissa lymfosyyteissä, ja osalla potilaista todettiin jopa useita STAT3-mutatoituneita lymfosyyttiklooneja. Nivelreuma ja neutropenia olivat selvästi yleisempiä potilailla, joilla todettiin STAT3-mutaatio, ja mutaatiot olivat yhteydessä suurempaan leukeemisen populaation kokoon. Kvantitatiivisen STAT3-syväsekvenoinnin käytettävyyttä testattiin lisäksi hoitovasteen arvioinnissa: täydellisen hoitovasteen yhteydessä myös STAT3-mutaatiota kantava klooni katosi.

Seuraavassa vaiheessa LGL-leukemian syntymekanismia selvitettiin koko eksomin sekvenoinnilla niillä potilailla, joilla ei oltu todettu STAT3-mutaatiota. Eksomisekvenoinnissa ja sitä seuranneessa LGL-leukemia-kohortin analyysissa 2%:lla (4/211) potilaista todettiin hankittu mutaatio STAT5B-geenin SH2-osassa. Funktionaaliset kokeet osoittivat, että todetut STAT5B-mutaatiot olivat luonteeltaan STAT5B:n toimintaa aktivoivia. Aineistossa oli kaksi potilasta, jotka sairastivat epätyypillistä agressiivista LGL-leukemiaa, ja molemmat olivat STAT5B N642H-mutaation kantajia. On mahdollista, että kyseinen mutaatio liittyy poikkeavaan taudinkuvaan.

Loppupäätelmänä voidaan esittää, että STAT3- ja STAT5B-mutaatiot ovat merkittävässä roolissa LGL-leukemian synnyssä. On todennäköistä, että näiden mutaatioiden lisäksi mahdolliset muut hankitut mutaatiot, perinnöllinen alttius, erilaiset kohdatut antigeenit sekä immunosuppressiivinen hoito vaikuttavat lymfosyyttikloonien syntyyn ja taudinkulkuun. STAT3- ja STAT5B-mutaatioiden analyysi voidaan ottaa yhdeksi kriteeriksi LGL-leukemiaa diagnosoidessa, ja nämä proteiinit sekä niihin liittyvät signalointireitit ovat uusia kiinnostavia kohteita täsmähoitoja suunniteltaessa.

VKTK

Biomedicum Helsinki
Haartmaninkatu 8
PL 700, 00029 HUS
Puhelin: +358 50 4154708
e-mail: vktk(at)helsinki.fi

Siirry sivun alkuun