Yhteystiedot  |  Johtoryhmä  |  Uutisia     In English

27.5.2015

Laura Mäkinen väitteli Helsingin yliopistossa 5.6.2015

LL Laura K. Mäkinen väittelee 5.6.2015 kello 12 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Matrix metalloproteinases and toll-like receptors in early-stage oral tongue squamous cell carcinoma". Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa HYKS, Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka, Luentosali 1, 2. krs., Haartmaninkatu 4 E. Vastaväittäjänä on dosentti Ilpo Kinnunen, Turku, ja kustoksena on professori Antti Mäkitie. Väitöskirja julkaistaan sarjassa Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis.

Kielisyövän käyttäytymisen ennustaminen on haastavaa, sillä jo pienet kasvaimet saattavat lähettää etäpesäkkeitä taudin varhaisessa vaiheessa. Etäpesäkkeiden esiintymistä kaulan imusolmukkeissa pidetään merkittävimpänä kasvaimeen liittyvänä tekijänä taudin ennustetta arvioitaessa. Huolimatta kielisyövän ennusteen hienoisesta paranemisesta viime vuosikymmenien aikana, taudin elossaoloennuste on edelleen varsin huono ja taudin etenemiseen vaikuttavat mekanismit tunnetaan huonosti. Näistä syistä johtuen olisi toivottavaa tuntea tarkemmin syövän taustalla piileviä biologisia mekanismeja, jotta taudin aggressiivisuutta voitaisiin arvioida paremmin ja mahdollisesti löytää myös kohdennettuja hoitomuotoja.

Jotta kasvainsolut voivat edetä ympäröivään kudokseen sekä veri- ja imusuoniin, proteolyyttisten entsyymien pitää hajottaa soluväliainetta ja tyvikalvo. Matriksin metalloproteinaaseilla (engl. matrix metalloproteinases, MMP) on tässä keskeinen osuus. Nykyisin tunnetaan yli 25 rakenteellisesti toisiaan muistuttavaa, mutta geneettisesti erilaista, MMP:a, jotka jaetaan ryhmiin: kollagenaasit, gelatinaasit, stromelysiinit, matrilysiinit, solukalvoihin liittyvät ja muut MMP:t.

Tollin kaltaiset reseptorit (engl. toll-like receptors, TLR) ovat proteiineja, jotka tunnistavat elimistölle vieraita ja myös elimistön omia rakenteita, ja jotka säätelevät luonnollista immuniteettia. Tiettyjen TLR:ien on todettu ilmentyvän myös eräissä syövissä. TLR:eilla on havaittu sekä syöpää edistäviä että hidastavia vaikutuksia, mutta niiden merkitys, ja osin myös ilmentyminen, suusyövässä on vielä epäselvä.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin MMP:ien 2, 7, 8, 9, 13 ja 25 sekä TLR:ien 2, 4, 5, 7 ja 9 ilmentymistä varhaisvaiheen kielisyövissä.

Tutkimusmateriaalimme koostui 73 potilaasta, joilla oli todettu kliinisesti T1N0M0 tai T2N0M0 kielisyöpä. Potilaat oli hoidettu Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa vuosina 1992-2002. Emokasvaimista tehtiin tissue array -blokit, jotka värjättiin immunohistokemiallisin menetelmin. Kasvaimet, jotka olivat uusiutuneet tai lähettäneet etäpesäkkeitä, tutkittiin myös kokoleikkeitä käyttäen. Tutkittujen MMP:ien ja TLR:ien ilmentymistä syöpäkudoksessa verrattiin kasvaimen muihin ominaisuuksiin, potilaaseen liittyviin tekijöihin sekä taudin ennusteeseen. TLR-2:n ja -4:n ilmentymistä tutkittiin myös erittäin invasiivisessa ja aggressiivisessa HSC-3 kielisyöpäsolulinjassa. Lisäksi tutkimme TLR-2:n ja -4:n vastavaikuttaja GIT27:n (4,5-dihydro-5-isoxasoleacetic acid) vaikutusta kielisyöpäsolujen invaasioon myoomamallissa.

MMP:t ja TLR:t ilmentyivät suuressa osassa kielisyöpäkasvaimia. MMP-13:n lisääntynyt ilmentyminen tumissa liittyi kasvaimen syvempään invaasioon ja suurempaan kokoon sekä ennusti potilaiden lyhyempää elossaoloaikaa. Samanlaista vaikutusta ei todettu MMP-2:n, -8:n ja -9:n ilmentymisellä syöpäsolujen solulimassa. MMP-7 ilmentyi voimakkaammin niillä potilailla, joilla todettiin kaulan etäpesäkkeet, kasvaimen syvempi invaasio tai huonompi erilaistumisaste. Lisääntynyt MMP-7-ekspressio ennusti myös potilaiden lyhyempää elossaoloaikaa. MMP-25:n ilmentyminen ei liittynyt mihinkään tutkittuun kliiniseen tekijään.

Voimakas TLR-2, -4 ja -9 ilmentyminen liittyi kasvaimen syvempään invaasioon. Soluliman vahva TLR-2 ja -4 ilmentyminen liittyi lisäksi kasvaimen huonompaan erilaistumisasteeseen, kun taas TLR-5 proteiinia esiintyi enemmän korkeasti erilaistuneissa kasvaimissa. TLR-9:n ilmentyminen oli voimakkaampaa kookkaissa kasvaimissa. Puuttuva tai vähäinen TLR-5:n ilmentyminen puolestaan ennusti lyhyempää tautikohtaista elossaoloaikaa. TLR-2, -4 ja -9 ilmentyivät sekä kielisyövän emokasvaimissa että kaulan etäpesäkkeissä ja uusiutuneissa kasvaimissa. TLR-2:n ja -4:n vastavaikuttaja GIT27 ei vaikuttanut kielisyöpäsolujen invaasioon myoomamallissa. TLR:iden vaikutusmekanismi on mahdollisesti erilainen riippuen siitä, aktivoituvatko ne syövästä vai tulehduksesta johtuen.

Tutkimuksemme perusteella etenkin MMP-7:lla ja -13:lla näyttäisi olevan ennusteellista merkitystä kielisyövässä. TLR-2, -4 ja -9 proteiinien ilmentyminen säätelee mahdollisesti kielisyövän invaasiota. Nämä TLR:t ilmentyivät sekä emokasvaimissa, kaulan etäpesäkkeissä että uusiutuneissa kasvaimissa, joten on todennäköistä, että TLR:eilla on jonkinlainen rooli niin kielisyövän synnyssä kuin sen etenemisessäkin.

VKTK

Biomedicum Helsinki
Haartmaninkatu 8
PL 700, 00029 HUS
Puhelin: +358 50 4154708
e-mail: vktk(at)helsinki.fi

Siirry sivun alkuun